Гипотиазид

Гипотиазид (МНН — гидрохлоротиазид) — это мочегонный препарат из группы тиазидных диуретиков от венгерского фармацевтического завода «Хиноин». Применяется, главным образом, при артериальной гипертензии и отечном синдроме различного происхождения (например, при сердечной недостаточности, предменструальном синдроме или лечении глюкокортикоидами).

В дистальном канальце нефрона вода практически не абсорбируется: там происходит всасывание преимущественно солей. Благодаря работе Na+/Cl—котранспортера ионы натрия и хлора возвращаются в клетки канальца. Затем при помощи Na+/K+-АТФазы три иона натрия выделяются в кровь в обмен на два иона калия. Как известно, дистальные канальцы из-за отсутствия на своей поверхности калиевых каналов не секретируют ионы калия, а значит, там не создаются необходимые условия (т.н. «электрохимический градиент») для абсорбции ионов кальция и магния. Зато в дистальных канальцах есть рецепторы к паратгормону, под действием которого в клетках канальцев интенсифицируется образование белков кальциевых канальцев (переносят ионы кальция внутрь клетки из мочи) и белка кальбидина (выделяет ионы кальция в кровь в обмен на два натрий-иона). При попадании в организм гипотиазид секретируется в мочу клетками проксимального канальца. Далее вместе с мочой он транспортируется в пункт своего назначения — дистальный каналец, где блокирует Na+/Cl—котранспортер, препятствуя всасыванию ионов натрия и хлора. Из-за прекращения всасывания ионов натрия в канальце снижается его внутриклеточное содержание, что требует компенсации в виде стимуляции синтеза кальбидина и активации обратного всасывания в кровь ионов кальция.

Возможно, все вышеизложенное представляется не в меру сложным для восприятия на уровне среднестатистического пользователя лекарственных средств в целом и тиазидных диуретиков в частности, но процесс получения необходимых знаний, как известно, требует «жертв» (в данном случае, по счастью, только времени). Зато теперь будет в большей степени понятен механизм диуретического действия гипотиазида.

Препарат увеличивает выведение из организма ионов натрия и хлора, одновременно уменьшая выведение ионов кальция. Увеличение содержания ионов натрия в моче стимулирует их обмен на протоны водорода и ионы калия, в связи с чем секреция последних также возрастает. В сравнении с петлевыми диуретиками мочегонное действие гипотиазида, конечно же, слабее (ведь обратное всасывание натрия в дистальных канальцах существенно меньше, нежели в петле Генле). Зато гипотиазид действует значительно дольше, сохраняя свой эффект на протяжении 10-12 часов. Еще одним отличием тиазидных диуретиков от петлевых является отсутствие у первых связи между дозой и выраженностью эффекта, т.е. увеличение дозы никак не влияет на диурез. Тиазидные диуретики, в отличие от петлевых, неэффективны при нарушенных функциях почек.

После подробного рассказа о мочегонном действии гипотиазида самое время перейти к другим граням его фармакологического «таланта», а именно — к антигипертензивному эффекту, механизм реализации которого, к слову до конца не ясен. Прямым вазодилатирующим действием гипотиазид не обладает. Известно, что изначальное снижение артериального давления может быть обусловлено уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) и концентрации ионов натрия в организме. Загадка состоит в том, что через 4-6 недель приема препарата ОЦК и уровень натрия устанавливаются на прежних значениях, а антигипертензивный эффект не исчезает. Есть мнение, что он может быть связан с нарушением под действием тиазидов поступления ионов натрия, хлора и воды в эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, снижая тем самым чувствительность и плотность рецепторов, взаимодействующих с сосудосуживающими веществами. В любом случае гипотиазид по праву считается эффективным антигипертензивным средством, которое может быть использовано как в монотерапии, таки и в комбинации с другими препаратами.

Диуретик. Первичным механизмом действия тиазидных диуретиков является повышение диуреза путем угнетения реабсорбции ионов натрия и хлора в начальной части почечных канальцев. Это приводит к повышению экскреции натрия и хлора и, следовательно, воды. Также увеличивается экскреция других электролитов, а именно - калия и магния. В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидов приблизительно одинаков.

Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают максимального уровня примерно через 4 ч.

Тиазиды также уменьшают активность карбоангидразы путем увеличения выведения ионов бикарбоната, но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

Гидрохлоротиазид обладает также гипотензивными свойствами. Тиазидные диуретики не влияют на нормальное АД.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, но довольно быстро всасывается из ЖКТ. Это действие сохраняется в течение 6-12 ч. После приема внутрь в дозе 100 мг C_max в плазме крови достигается через 1.5-2.5 ч. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Выведение

Первичный путь выведения - почками (фильтрация и секреция) в неизмененной форме. T_1/2 для пациентов с нормальной почечной функцией составляет 6.4 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 11.5 ч. T_1/2 для пациентов с КК<30 мл/мин составляет 20.7 ч.

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с гравировкой "Н" на одной стороне и риской - на другой.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, тальк, желатин, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

20 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Дозу следует подбирать индивидуально. При постоянном врачебном контроле устанавливается минимально эффективная доза. Препарат следует принимать внутрь после еды.

Взрослым

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 25-50 мг/сут однократно, в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Некоторым пациентам достаточно начальной дозы в 12.5 мг (как в виде монотерапии, так и в комбинации). Необходимо применять минимально эффективную дозу, не превышающую 100 мг/сут. При комбинировании Гипотиазида с другими антигипертензивными препаратами, может возникнуть необходимость снижения дозы другого препарата для предупреждения чрезмерного снижения АД.

Гипотензивное действие проявляется в течение 3-4 дней, но для достижения оптимального эффекта может потребоваться 3-4 недели. После окончания терапии гипотензивный эффект сохраняется в течение 1 недели.

При отечном синдроме различного генеза начальная доза составляет 25-100 мг/сут однократно или 1 раз в 2 дня. В зависимости от клинической реакции доза может быть снижена до 25-50 мг/сут однократно или 1 раз в 2 дня. В некоторых тяжелых случаях в начале лечения может потребоваться увеличение дозы препарата до 200 мг/сут.

При синдроме предменструального напряжения препарат назначают в дозе 25 мг/сут и применяют от начала проявления симптомов до начала менструации.

При нефрогенном несахарном диабете рекомендуется обычная суточная доза препарата 50-150 мг (в несколько приемов).

В связи с усиленной потерей ионов калия и магния в процессе лечения (уровень калия в сыворотке может быть <3.0 ммоль/л) возникает необходимость в замещении калия и магния.

Детям

Дозы следует устанавливать, исходя из массы тела ребенка. Обычные педиатрические суточные дозы: 1-2 мг/кг массы тела или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут. Суточная доза у детей в возрасте от 3 до 12 лет составляет по 37.5-100 мг.

Передозировка

Симптомы: в связи с острой потерей жидкости и электролитов при передозировке препарата могут наблюдаться тахикардия, снижение АД, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы икроножных мышц, парестезии, нарушение сознания, усталость, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка, применение активированного угля. При снижении АД или шоковом состоянии следует возместить ОЦК и электролиты (в т.ч. калий, натрий). Следует контролировать состояние водно-электролитного баланса (особенно уровень калия в сыворотке) и функцию почек до установления нормальных значений. Специфического антидота нет.

Одновременного применения Гипотиазида с солями лития следует избегать, поскольку снижается почечный клиренс лития и увеличивается его токсичность.

При одновременном применении Гипотиазида с антигипертензивными препаратами потенцируется их действие и может появиться необходимость в коррекции дозы.

При одновременном применении Гипотиазида с сердечными гликозидами гипокалиемия и гипомагниемия, сопряженные с действием тиазидных диуретиков, могут усиливать токсичность наперстянки.

При одновременном применении Гипотиазида с амиодароном повышается риск возникновения аритмий, связанных с гипокалиемией.

При одновременном применении Гипотиазида с пероральными гипогликемическими средствами снижается эффективность последних и может развиться гипергликемия.

При одновременном применении Гипотиазида с кортикостероидными препаратами, кальцитонином увеличиваются степень выведения калия.

При одновременном применении Гипотиазида с НПВС ослабляется диуретическое и гипотензивное действие тиазидов.

При одновременном применении Гипотиазида с недеполяризирующими миорелаксантами возможно усиление эффекта последних.

При одновременном применении Гипотиазида с амантадином возможно снижение клиренса амантадина, что приводит к увеличению концентрации последнего в плазме и повышает риск токсичности.

При одновременном применении Гипотиазида с колестирамином уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами и опиоидными анальгетиками увеличивается ортостатический гипотензивный эффект тиазидных диуретиков.

Перед проведением анализов на функцию паращитовидных желез тиазиды следует отменить.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипонатриемия (в т.ч. спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, усталость, возбудимость, мышечные судороги), гипохлоремический алкалоз (в т.ч. сухость во рту, жажда, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость). Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипергликемия (снижение толерантности к глюкозе может спровоцировать манифест ранее латентного сахарного диабета), глюкозурия, гиперурикемия (с развитием приступа подагры). При применении препарата в высоких дозах возможно повышение уровней липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит, некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции.

• артериальная гипертензия (как для монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами);
• отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, синдром предменструального напряжения, острый гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, портальная гипертензия, лечение кортикостероидами);
• контроль полиурии, преимущественно при нефрогенном несахарном диабете;
• профилактика камнеобразования в мочевыводящих путях у предрасположенных пациентов (уменьшение гиперкальциурии).

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• детский возраст до 3 лет (для твердой лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфонамидов.

С осторожностью следует применять препарат при гипокалиемии, гипонатриемии, гиперкальциемии, ИБС, циррозе печени, подагре, непереносимости лактозы, применении сердечных гликозидов, а также у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата в I триместре беременности. Во II и III третьем триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Существует опасность желтухи плода или новорожденных, тромбоцитопении и других последствий.

Препарат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени.

С осторожностью следует применять препарат при циррозе печени.

Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. небольшие изменения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Применение у детей

Особые указания

При продолжительном курсовом лечении следует тщательно контролировать клинические симптомы нарушения водно-электролитного баланса, в первую очередь, у пациентов группы повышенного риска: пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушениями функции печени, при сильной рвоте или появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, гипотензия, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны ЖКТ).

Применение калийсодержащих препаратов или пищи, богатой калием (в т.ч. фрукты, овощи), особенно при потере калия вследствие усиленного диуреза, продолжительной терапии диуретиками, либо одновременного лечения гликозидами наперстянки или кортикостероидными препаратами, позволяет избежать гипокалиемии.

Увеличение выведения магния с мочой при применении тиазидов может привести к гипомагниемии.

При пониженной почечной функции необходим контроль клиренса креатинина. У пациентов с нарушением функции почек препарат может вызывать азотемию и развитие кумулятивных эффектов. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии следует рассмотреть возможность отмены препарата.

У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку небольшое изменение водно-электролитного баланса, а также уровня аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому.

Тиазиды способны повышать концентрацию билирубина в сыворотке крови.

При тяжелом церебральном и коронарном склерозе применение препарата требует особой осторожности.

Лечение тиазидными препаратами может нарушать переносимость глюкозы. Во время длительного курса лечения при манифестном и латентном сахарном диабете необходим систематический контроль метаболизма углеводов в связи с потенциальной необходимостью изменения дозы гипогликемических препаратов.

Требуется усиленный контроль состояния пациентов с нарушенным метаболизмом мочевой кислоты.

В редких случаях при длительной терапии наблюдалось патологическое изменение паращитовидных желез, сопровождающееся гиперкальциемией и гипофосфатемией.

Тиазиды способны снижать количество йода, связывающегося с протеинами сыворотки, без проявления признаков расстройства функции щитовидной железы.

Следует учитывать возможность появления желудочно-кишечных жалоб у пациентов с непереносимостью лактозы, поскольку таблетки Гипотиазид^® 25 мг содержат 63 мг лактозы, Гипотиазид^® 100 мг - 39 мг лактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В начальной стадии применения препарата (длительность этого периода определяется индивидуально) запрещается водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания.