Ритмонорм

Ритмонорм (фармакологически активное вещество — пропафенон) — антиаритмическое средство, относящееся к IС-подклассу, действие которого основано на блокаде натриевых каналов и стабилизации мембран миокардиоцитов. Препарат подавляет автоматизм сердца, уменьшает скорость проведения импульсов по волокнам Пуркинье, увеличивает время проведения импульсов по предсердно-желудочковому узлу и предсердиям. При программируемой электрической стимуляции практически не влияет (лишь иногда незначительно увеличивает) время восстановления функции синоаурикулярного узла. Увеличивает рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, угнетает проведение импульсов по дополнительным путям в прямом (антеградном) и обратном (ретроградном) направлениях, повышает порог возбуждения желудочков. Электрофизиологические эффекты ритмонорма в большей степени направлены на ишемезированные участки миокарда, чем на его неповрежденные области. Препарат обладает слабым β-адреноблокирующим эффектом, сравнимым с 1/40 частью активности анаприлина. Обладает умеренной м-холиноблокирующей активностью. Проявляет отрицательный инотропный эффект, выражающийся в снижении силы сердечных сокращений (так, левожелудочковая фракция выброса на фоне приема ритмонорма снижается на 40%). В дополнение ко всему вышеизложенному ритмонорм обладает достаточно выраженной местноанестезирующей активностью, сравнимой с активностью новокаина. Фармакологический эффект препарата начинает проявляться через 1 час после приема, достигает максимума через 2-3 часа и продолжается от 8 до 12 часов. Действующее вещество ритмонорма — пропафенон — хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (95%). Однако биодоступность препарата относительно невысока — всего 50%, что связано с так называемым «эффектом первого прохождения» через печень.

При регулярном приеме препарата в рекомендуемых дозах его биодоступность увеличивается: в этом случае равновесное состояние устанавливается уже на 3-4 день, и биодоступность достигает 100%. У пациентов с интенсивным обменом веществ прием ритмонорма совместно с пищей увеличивает биодоступность действующего вещества.

Ритмонорм выпускается в таблетках. Ввиду их крайне горького вкуса и местного анестезирующего действия прием очередной дозы препарата рекомендуется осуществлять после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Длительность медикаментозного курса устанавливается врачом. Доза подбирается исходя из индивидуальных особенностей пациента. В начале лечения пациент должен находиться под тщательным врачебным контролем (на первых порах существует риск аритмогенного действия ритмонорма), что легче всего осуществить в условиях стационара. Перед стартом фармакотерапевтического курса с применением ритмонорма следует отменить все другие антиаритмические препараты. Начальная доза препарата для взрослого пациента составляет 150 мг 3 раза в день при условии контроля за артериальным давлением и регулярного ЭКГ-мониторинга. При необходимости эту дозу интервально увеличивают каждые трое суток до 600 мг или до установленного суточного максимума в 900 мг. Пожилые пациенты или пациенты с низкой (менее 70 кг) массой тела принимают более умеренное количество препарата. В эффективности лечения желудочковых аритмий ритмонорм превосходит антиаритмические средства IА и IB подклассов. В ходе лечения необходимо осуществлять ежемесячный контроль ЭКГ, каждые 3 месяца — холтеровский контроль и ЭКГ под нагрузкой.

Антиаритмический препарат.

Пропафенон обладает мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс IС) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II).

Он замедляет нарастание потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период в предсердии, AV-узле и желудочках удлиняется. Пропафенон удлиняет также рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Фармакокинетика

Пропафенон представляет собой рацемическую смесь, состоящую из R-пропафенона и S-пропафенона.

Всасывание

C_max препарата в плазме крови создается в интервале от 2 до 3 ч после приема внутрь. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект "первичного прохождения" через печень), в связи с этим абсолютная биодоступность препарата зависит от дозы и лекарственной формы. Хотя прием пищи вызывал увеличение биодоступности и C_max в плазме крови в исследовании приема однократной дозы, длительное применение пропафенона с пищей у здоровых добровольцев не приводило к значимому изменению биодоступности.

Распределение

Пропафенон быстро распределяется в организме. V_d в равновесном состоянии составляет от 1.9 до 3.0 л/кг. Степень связывания пропафенона с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 97.3 % при введении в дозе 0.25 нг/мл до 91.3% при введении в дозе 100 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Существует два генетически обусловленных пути метаболизма пропафенона. Более чем у 90% пациентов препарат быстро и значительно метаболизируется, T_1/2 составляет от 2 до 10 ч (так называемые "быстрые метаболизаторы"). У таких пациентов пропафенон метаболизируется с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенон с помощью изофермента CYP 2D6 и N-депропилпропафенон (норпропафенон) с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2.

Менее чем у 10% пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах (так называемые "медленные метаболизаторы"). При этом типе метаболизма T_1/2 составляет от 10 до 32 ч. Клиренс пропафенона составляет от 0.67 до 0.81 л/ч/кг.

Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров или показателей достигается через 3-4 дня после приема препарата у всех пациентов, то режимы дозирования пропафенона одинаковы для всех пациентов независимо от скорости метаболизма ("быстрые" или "медленные" метаболизаторы).

При значительном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме - линейная.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика пропафенона имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом "первичного прохождения" через печень, а также нелинейностью фармакокинетики при значительном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за клиническими и электрокардиографическими признаками действия препарата.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек содержание пропафенона сильно варьировало и существенно не отличалось от такового у здоровых пациентов молодого возраста. Содержание 5-гидроксипропафенона было примерно сходным, однако содержание глюкуронидов пропафенона было в 2 раза выше.

У пациентов с нарушением функции почек содержание пропафенона и 5-гидроксипропафенона было сходным по сравнению со здоровыми добровольцами, однако наблюдалась кумуляция метаболитов глюкуронида. При нарушении функции почек пропафенон следует применять с осторожностью.

Биодоступность и T_1/2 при приеме внутрь повышаются у пациентов с нарушением функции печени. Необходима корректировка дозы пропафенона при нарушениях функции печени.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "150" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 25.4 мг, крахмал кукурузный - 20 мг, кроскармеллоза натрия - 10 мг, гипромеллоза 2910 - 8 мг, магния стеарат - 0.5 мг, вода - 6.1 мг.

Состав пленочной оболочки: макрогол 400 - 0.52 мг, макрогол 6000 - 4.176 мг, гипромеллоза 2910 - 6.264 мг, титана диоксид - 1.04 мг.

10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.

Препарат принимают внутрь. Из-за горького вкуса и местного анестезирующего действия препарат Ритмонорм^® следует проглатывать целиком, не разжевывая и запивая жидкостью.

Дозу препарата Ритмонорм^® следует подбирать индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента и полученного эффекта.

Рекомендуется начинать терапию в стационаре, предварительно отменив все антиаритмические средства (под контролем АД, ЭКГ, определение ширины комплекса QRS).

У пациентов со значительно расширенными комплексами QRS и AV-блокадой рекомендуется снизить дозу.

Взрослым при массе тела пациента 70 кг и более начальная доза - 150 мг 3 раза/сут (в стационаре под контролем ЭКГ и АД). Доза может быть увеличена с интервалами, по крайней мере, 3-4 суток, до 300 мг (2 таб.) 2 раза/сут, а при необходимости - до максимальной дозы 300 мг 3 раза/сут. При массе тела пациента менее 70 кг лечение следует начинать с более низких доз препарата. Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 3-4 дней.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата Ритмонорм^® у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключать отдельные реакции повышенной чувствительности к пропафенону или любому другому компоненту препарата, поэтому терапия препаратом должна проводиться под тщательным контролем врача. Также поступают и при проведении поддерживающей терапии. Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 5-8 дней.

У пациентов с нарушением функции почек и/или печени из-за возможной кумуляции препарата необходимо титрование дозы под тщательным клиническим контролем и контролем ЭКГ.

Передозировка

Симптомы

Со стороны миокарда: последствия передозировки пропафенона для миокарда проявляются такими нарушениями как удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, подавление автоматизма синусового узла, AV-блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков. Снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект) может привести к выраженному снижению АД, которое в тяжелых случаях может вызвать коллапс.

Экстракардиальные симптомы: часто могут наблюдаться головная боль, головокружение, нечеткость зрения, парестезия, тремор, тошнота, запор и сухость слизистой оболочки полости рта. В очень редких случаях сообщалось о судорогах в результате передозировки. Так же сообщалось о случае летального исхода. В случаях тяжелого отравления возможны клонико-тонические судороги, парестезия, сонливость, кома и остановка дыхания.

Лечение

Попытки выведения препарата Ритмонорм^® из организма посредством гемоперфузии малоэффективны.

Поскольку пропафенон имеет большой V_d и высокую степень связывания с белками плазмы крови (>95%), проведение гемодиализа неэффективно.

Помимо проведения общих неотложных мероприятий, необходимо контролировать жизненно важные показатели в палате интенсивной терапии и корректировать их в случае необходимости.

Для контроля сердечного ритма и АД эффективными мероприятиями являются дефибрилляция, а также инфузии допамина и изопротеренола. Судороги купируют в/в введением диазепама.

Могут потребоваться общие поддерживающие мероприятия, такие как подключение к аппарату искусственного дыхания и непрямой массаж сердца.

При совместном применении пропафенона с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, при хирургических вмешательствах, в стоматологии) или другими лекарственными средствами, которые урежают ЧСС и/или снижают сократимость миокарда (например, бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами) возможно усиление побочных эффектов.

Одновременное применение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови. Повышение концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина и дигоксина в плазме крови также может наблюдаться при одновременном приеме с пропафеноном. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.

Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок, могут вызвать повышение концентрации пропафенона в плазме крови. При одновременном применении пропафенона с ингибиторами этих изоферментов, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, в случае необходимости дозу лекарственного препарата следует корректировать.

Сочетанная терапия амиодароном и пропафеноном может вызвать нарушение проводимости и реполяризации, а также сопровождаться проаритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться коррекция дозы обоих препаратов.

Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов лидокаина со стороны ЦНС.

Т.к. фенобарбитал является индуктором изофермента CYP3A4, следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.

Одновременное применение пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность.

Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.

При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Совместное применение пропафенона и флуоксетина у "быстрых метаболизаторов" повышает C_max и AUC пропафенона S на 39% и 50%, а пропафенона R - на 71% и 50% соответственно. Таким образом, желаемый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.

Наиболее распространенными побочными эффектами при применении препарата Ритмонорм^® являются головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение сердцебиения. В таблице ниже приведены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата Ритмонорм^®. Все реакции, расцененные как имеющие, по меньшей мере, возможную связь с применением препарата Ритмонорм^®, представлены по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и частота неизвестна (выявлены в ходе постмаркетингового применения; невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных). Внутри каждой группы побочные эффекты расположены в порядке снижения степени серьезности, в случае если таковая поддавалась оценке.

¹ Прием препарата Ритмонорм^® может быть связан с проаритмическими эффектами, которые проявляются увеличением ЧСС (тахикардия) или фибрилляцией желудочков. Некоторые из этих аритмий могут быть жизнеугрожающими и могут потребовать проведения реанимационных мероприятий для предотвращения потенциального летального исхода.

² В т.ч. изменения печеночных проб: повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ и ЩФ.

³ Возвращается к норме после отмены препарата

• пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии, в т.ч. AV-узловая тахикардия, наджелудочковая тахикардия у пациентов с WPW-синдромом и/или пароксизмальной фибрилляцией предсердий;
• тяжелая пароксизмальная желудочковая тахиаритмия, угрожающая жизни.

• синдром Бругада;
• инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 месяцев;
• значительные органические изменения миокарда, такие как рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, кардиогенный шок (за исключением аритмического шока), выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (у больных без электрокардиостимулятора), выраженная артериальная гипотензия;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например, нарушения метаболизма калия);
• тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);
• одновременное применение ритонавира;
• миастения гравис;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• известная повышенная чувствительность к пропафенону или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: нарушение функции печени и/или почек, пароксизмальная мерцательная аритмия, применение у пациентов с электрокардиостимулятором, пожилой возраст, органические изменения миокарда, беременность и период грудного вскармливания, обструктивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Соответствующих и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пуповине составляет примерно 30% от концентрации в крови матери.

Исследований выделения пропафенона с грудным молоком не проводилось. Однако имеются ограниченные данные о том, что пропафенон может выделяться с грудным молоком. Препарат Ритмонорм^® следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени из-за возможной кумуляции препарата необходимо титрование дозы под тщательным клиническим контролем и контролем ЭКГ.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек из-за возможной кумуляции препарата необходимо титрование дозы под тщательным клиническим контролем и контролем ЭКГ.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением препарата Ритмонорм^®. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения в сроки, равные 2-5 периодам полувыведения этих препаратов. Каждый пациент, который получает Ритмонорм^®, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и необходимости продолжения терапии.

Прием пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии препаратом Ритмонорм^® следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.

Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и, при необходимости, перепрограммировать, поскольку Ритмонорм^® может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственных водителей ритма.

Существует риск конверсии пароксизмальной мерцательной аритмии в трепетание предсердий с AV-блокадой 2:1 или 1:1.

Как и при применении других антиаритмических средств класса 1С, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме препарата Ритмонорм^® могут возникать серьезные побочные эффекты.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Нечеткость зрения, головокружение, повышенная утомляемость и постуральная артериальная гипотензия могут нарушить скорость реакций пациента и способность управлять транспортом и работать с механизмами, поэтому в период применения препарата Ритмонорм^® следует воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.