Урсосан

Лекарственное средство урсосан (МНН — урсодезоксихолевая кислота) принадлежит сразу к трем фармакологическим группам. Во-первых, оно относится к препаратам, препятствующим образованию желчных камней и способствующим их растворению. Во-вторых, это безусловный гепатопротектор, отважный «защитник» печени. И, наконец, урсосан с полным на то основанием относят к желчегонным средствам. Лечение, как известно, может быть симптоматическим или патогенетическим. В первом случае терапевтические мероприятия направлены лишь на купирование или облегчение симптомов заболевания. Во втором — на устранение причины, лежащей в основе развития патологического процесса. Урсосан относится к патогенетическим средствам, применяемым при холестатических заболеваниях печени. Действующим веществом препарата является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Это органическое соединение — вклад животного мира в поддержание здоровья Homo sapiens, ведь его получают из вытяжки желчных кислот черного медведя. Благодаря своей высокой гидрофильности (способности впитывать воду) и слабому мицеллобразованию (процесс самопроизвольного «склеивания» молекул) УДХК практически нетоксична, что делает ее едва ли не идеальной лекарственной субстанцией.

Как уже было сказано, урсосан не просто устраняет или смягчает симптомы холестатических заболеваний печени, а воздействует на основные звенья их патогенеза. Препарат защищает поврежденные клетки желчных протоков от токсического влияния гидрофобных желчных кислот, стимулирует секрецию желчи, активизирует метаболизм, угнетает апоптоз (гибель) печеночных клеток. На данный момент еще не совсем понятно, какой из этих четырех механизмов главенствует в лечении холестатических заболеваний.

Можно с уверенностью сказать, что эффективность урсосана зависит от особенностей протекания патологического процесса в печени и от его стадии.

А теперь, для понимания того, каким образом достигается уникальный фармакологический эффект урсосана, будет целесообразно немного поплутать в биохимических дебрях. Холеретический (повышающий выработку желчи) эффект развивается вследствие конкурентного вытеснения урсосаном токсических гидрофобных желчных кислот с облюбованных ими рецепторов в нижнем отделе тонкого кишечника и стимуляции экзоцитоза в печеночных клетках. Цитопротективный эффект достигается благодаря встраиванию УДХК в клеточную оболочку, что стабилизирует последнюю и повышает ее устойчивость к повреждающему воздействию разнообразных негативных факторов. Антиапоптотический эффект (апоптоз — программируемая смерть клеток) развивается вследствие снижения содержания в клетках ионов кальция, предотвращающего выход митохондриального цитохрома С. Благодаря своей способности снижать экспрессию молекул HLA 1-го класса на печеночных клетках и HLA 2-го класса на клетках желчных протоков, урсосан оказывает иммуномодулирующее действие. Еще одно важное «завоевание» урсосана — снижение уровня холестерина: препарат тормозит его всасывание в кишечнике, продукцию в печени и насыщение им желчи. И заключительный, по очереди, но не по значимости, эффект урсосана — литолитический: препарат, образуя с молекулами холестерина жидкие кристаллы, предупреждает формирование и способствует растворению холестериновых камней.

Гепатопротектор. Оказывает также желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие.

Обладая высокими полярными свойствами, урсодеоксихолевая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, урсодеоксихолевая кислота образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл.

Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, урсодеоксихолевая кислота эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.

Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Урсодеоксихолевая кислота замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Урсодеоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. При этом величина концентрации урсодеоксихолевой кислоты при приеме препарата внутрь в дозе 50 мг через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. C_max достигается через 1-3 ч.

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме Урсосана урсодеоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодеоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при первичном прохождении через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодеоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Капсулы твердые желатиновые, белого цвета, непрозрачные, размер №0; содержимое капсул - белый или почти белый порошок, либо белый или почти белый порошок с кусочками массы, либо белый или почти белый порошок, спрессованный столбиком и распадающийся при надавливании.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, желатин.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования - урсодеоксихолевая кислота.

Капсулы Урсосана принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

При диффузных заболеваниях печени, желчнокаменной болезни (холестериновые желчные камни и билиарный сладж) препарат назначают непрерывно в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) в суточной дозе от 10 мг/кг массы тела до 12-15 мг/кг (2-5 капс.).

При диффузных заболеваниях печени суточная доза Урсосана делится на 2-3 приема, капсулы принимают вместе с едой.

При желчнокаменной болезни вся суточная доза принимается однократно на ночь. Продолжительность приема препарата для растворения камней - до полного растворения, а затем еще 3 мес для профилактики рецидивов камнеобразования.

При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите препарат назначают по 250 мг (1 капс.) в сутки, перед сном. Курс лечения - от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости - до 2 лет.

После холецистэктомии, для профилактики повторного холелитиаза рекомендуемая доза - 250 мг 2 раза/сут в течение нескольких месяцев.

При токсических, лекарственных поражениях печени, алкогольной болезни печени и атрезии желчных путей суточную дозу устанавливают из расчета 10-15 мг/кг/ в 2-3 приема. Длительность терапии составляет 6-12 мес и более.

При первичном билиарном циррозе препарат назначают из расчета 10-15 мг/кг/сут (при необходимости - до 20 мг/кг) в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

При первичном склерозирующем холангите - 12-15 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

При неалкогольном стеатогепатите - 13-15 мг/кг/сут в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

При муковисцидозе доза устанавливается из расчета 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

Детям в возрасте старше 2 лет дозу препарата устанавливают индивидуально из расчета 10-20 мг/кг/сут.

Передозировка

При совместном применении антациды, содержащие алюминий, и ионообменные смолы (колестирамин), снижают абсорбцию УДХК.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность УДХК растворять холестериновые желчные конкременты.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея (может быть дозозависимой), запоры, преходящее (транзиторное) повышение активности печеночных трансаминаз; редко - кальцинирование желчных камней.

Прочие: боль в спине, аллергические реакции, обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция; редко - кальцинирование желчных камней..

• неосложненная желчнокаменная болезнь: билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим методами; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии;
• хронический активный гепатит;
• острый гепатит;
• токсические (в т.ч. лекарственные) поражения печени;
• алкогольная болезнь печени;
• неалкогольный стеатогепатит;
• первичный билиарный цирроз печени;
• первичный склерозирующий холангит;
• кистозный фиброз (муковисцидоз) печени;
• атрезия внутрипеченочных желчных путей (в т.ч. врожденная атрезия желчного протока);
• дискинезии желчевыводящих путей;
• билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит;
• билиарный диспептический синдром (при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей);
• профилактика поражений печени при использовании гормональных контрацептивов и цитостатиков.

• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• не функционирующий желчный пузырь;
• желчно-желудочно-кишечный свищ;
• острый холецистит;
• острый холангит;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• обтурация желчевыводящих путей;
• острые инфекционные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• эмпиема желчного пузыря;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют Урсосан у детей в возрасте от 2 до 4 лет, т.к. возможно затруднение при проглатывании капсул, хотя урсодеоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений в применении.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение урсодеоксихолевой кислоты при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных строго контролируемых исследований применения урсодеоксихолевой кислоты у беременных женщин не проводилось).

Данные о выделении урсодеоксихолевой кислоты с грудным молоком в настоящее время отсутствуют. При необходимости применения урсодеоксихолевой кислоты в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

При применении препарата с целью растворения желчных камней необходимо соблюдение следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер не должен превышать 15-20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и должен быть наполнен камнями не более чем на половину, проходимость пузырного и общего желчного протока должна быть сохранена.

При длительном (более 1 мес) приеме препарата каждые 4 недели в первые 3 мес лечения, в дальнейшем - каждые 3 мес следует проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 мес по данным УЗИ желчевыводящих путей.

После полного растворения камней рекомендуется продолжать применение Урсосана в течение, по крайней мере, 3 мес для того, чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы для их обнаружения и для профилактики рецидива камнеобразования.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено мутагенного и канцерогенного действия урсодеоксихолевой кислоты.